Obesidade e Síndrome Metabólica

Hoje já se conhece o importante papel da irisina, um hormônio cuja produção é induzida pelo exercício físico. A irisina ativa mudanças profundas no tecido adiposo, estimulando o seu escurecimento e o aumento da expressão de UCP-1.

Clock^®

Aplicações

Propriedades:

• Aumento dos níveis de irisina
• Escurecimento do tecido adiposo branco
• Aumento da termogênese
• Aumento dos níveis de melatonina
• Restabelece o ritmo circadiano
• Efeito colinérgico pelo aumento de ACh e colina
• Neuroproteção
• Aumento dos telômeros

Indicações:

• Emagrecimento pelo efeito browning
• Melhora do desempenho físico
• Gerenciamento do peso
• Aumento da longevidade
• Dificuldade de dormir;
• Transtornos do sono relacionados ao ritmo circadiano;
• Síndrome de sono-vigília sem padrão de 24h;
• Prevenção ou redução do jet lag;
• Melhoria da cognição;

Vias de Administração / Posologia ou Concentração: Via oral:

• Para emagrecimento: 500mg 1 a 2 vezes ao dia (isolado); 500mg 1x ao dia (associado)
• Para transtornos do sono: 500 a 1.000mg, uma hora antes de dormir e pelo menos duas horas após a última refeição.

Farmacologia

Mecanismo de Ação:

Efeito Browning e emagrecimento: Clock^® aumenta os níveis de irisina, um hormônio que atua no aumento da expressão de UCP-1, uma proteína conhecida por desempenhar um papel na termogênese adaptativa, sendo então essencial para que ocorra o efeito browning, uma vez que a energia é dissipada na forma de calor e não é armazenada na forma de gordura. Além disto, Clock^® também aumenta os níveis de melatonina, um segundo hormônio que também atua no aumento da expressão de UCP-1. Um terceiro mecanismo ocorre, uma vez que Clock^® propicia o aumento de SIRT-1 e PGC-1α, que irão aumentar fibras musculares do tipo IIA e a mioglobina. Como consequência, temos melhora no desempenho físico por redução da fadiga. O esquema abaixo detalha todos os mecanismos pelos quais Clock^® é capaz de propiciar o emagrecimento:

Melhora do sono: O Clock^® atua em efeitos significativamente positivos sobre as proteínas do ritmo circadiano em glóbulos de cérebro animal C6 e células IPEC-I. O estresse oxidativo pode causar problemas com a disfunção do ritmo circadiano, e o Clock® demostrou reverter os efeitos prejudiciais do estresse oxidativo nas principais proteínas relacionadas aos ritmos circadianos. O Clock^® também mostrou estimular a melatonina, BDNF, ACh, e colina.

Efeitos Adversos: Não foram relatados efeitos adversos nos estudos clínicos conduzidos.

Contraindicações / Precauções: Não fazer ingestão de cafeína ou qualquer outro estimulante energético.

Referências Científicas

Indicação primária de Clock^®:

Efeito browning e emagrecimento

O efeito browning ou o escurecimento do tecido adiposo branco (TAB) é definido como a conversão do TAB em tecido adiposo bege (BRITE). Esta conversão pode ocorrer através de mecanismos diversos, entre eles pelo aumento da expressão de UCP-1 (Uncoupling Protein 1) ou termogenina. A ativação farmacológica de UCP-1 foi descoberta recentemente e é um mecanismo extremamente promissor no que se diz respeito a processos de emagrecimento eficientes e seguros.

A UCP-1 é uma proteína que o seu aumento está relacionado ao processo browning, pois faz com que a energia seja dissipada em forma de calor e não armazenada como gordura. Além disto, UCP-1 é uma proteína conhecida por desempenhar um papel na termogênese adaptativa, enquanto a UCP-2 e 3 desempenham um papel na taxa metabólica de repouso (NIRANJAN et al 2019).

E “ ” ó tecido adiposo marrom (TAM), que possui grande número de mitocôndrias que utilizam a energia dos ácidos graxos para gerar calor, aumentando a termogênese e o gasto energético, tendo como consequência o emagrecimento.

TIPOS DE TECIDO ADIPOSO E SUAS RESPECTIVAS FUNÇÕES:

Adaptado de Jung et al. (2019)

Uma das formas de estimular o aumento da expressão de UCP-1 se dá através da ação de um hormônio descoberto em 2012 numa publicação da revista Nature, a irisina (BOSTROM et al 2012). Até recentemente, a única forma de aumentar os níveis de irisina circulante se dava através da prática regular de exercícios físicos. Entretanto, Clock^® é o primeiro suplemento com respaldo científico demonstrando efetividade no aumento significativo de irisina.

Irisina

Irisina é um hormônio que sua produção é induzida pelo exercício físico e ativa mudanças profundas no tecido adiposo, estimulando o seu escurecimento e o aumento da expressão de UCP-1. É importante ressaltar que isso causa um significativo aumento no gasto de energia corporal total e resistência a obesidade associada a resistência insulínica. Assim, a ação da irisina denota alguns dos benefícios mais importantes do exercício e da atividade muscular (BOSTROM et al. 2012).

Estudos demonstram que a irisina induz a termogênese por aumentar a expressão de UCP-1 e consequentemente há aumento da oxidação de ácidos graxos e utilização dos depósitos de gordura resultando em perda de peso. A irisina também apresenta papel importante na melhora da

sensibilidade a insulina e inflamação, mantendo a homeostase da glicose e diminuição dos níveis de citocinas (NIRANJAN et al 2019)

Para demonstrar a efetividade de Clock^®, ume estudo clínico randomizado controlado por placebo, foi conduzido com 30 participantes que foram aleatoriamente designados em modo duplo-cego. Os participantes ingeriram Clock^® na dose 1.000mg, 1.500mg ou placebo durante duas semanas. Diversos marcadores bioquímicos foram avaliados, conforme será descrito a seguir, e notou-se que após o tratamento, houve aumento de 23% nos níveis de irisina circulante no grupo que recebeu a dose de 1000mg/dia (BLOOMER et al. 2017). Neste mesmo estudo observou-se que Clock^® propicia o aumento de 8% dos níveis circulantes de melatonina. E, de maneira muito interessante, este hormônio também é capaz de atuar no aumento da expressão de UCP-1, contribuindo para potencializar o efeito browning e posterior emagrecimento. Também é válido destacar que, está cada vez mais estabelecido, que para perder peso de maneira saudável e eficiente, o paciente precisa de boas noites de sono, e a melatonina, por ser o hormônio do sono, trás este benefício.

Em estudo conduzido por Bostrom e colaboradores (2012) e publicado na revista Nature, foi demostrado que:

• Pequenas concentrações deirisinasãocapazes de aumentar em > 50x os níveis de UCP-1 no TAB
• Aumento da concentração de irisina circulante induz o efeito browning no TAB

• Em avaliação foi constado que a irisina melhorou significantemente a tolerância a glicose e os níveis de insulina de jejum em modelo de dieta rica em gordura (gráfico ao lado)
• Grande parte dos resultados obtidos no exercício físico em termos de escurecimento do TAB são dependentes de irisina
• Como conclusão, com aumento dos níveis de irisina há um potencial aumento do gasto energético, redução do peso corporal e melhora da resistência insulínica.

Com relação a redução do peso corporal, estudo foi conduzido por Nirajan e colaboradores (2019), avaliando a performance de irisina através de diversos parâmetros e dentre os resultados pode-se destacar:

• Devido ao aumento do gasto energético, houve redução significativa (15,5%) do peso em 28 dias (gráfico abaixo) no grupo que recebeu irisina

• É válido ressaltar que esta redução está atrelada a perda de massa de gordura, pois não houve alteração em outros órgãos e/ou massa muscular.
• Durante o tratamento não houve alteração da dieta, demonstrando então que a perda de peso é associada a irisina
• Também foi verificado melhora significativa de resistência à insulina

Com relação aos principais efeitos que a irisina possui no nosso organismo, podemos observar o esquema abaixo onde estes efeitos estão sumarizados tanto do ponto de vista da prática de exercícios (setas pretas) quanto da suplementação (setas vermelhas).

Adaptado de Arhire et al. (2019)

Embora presente no pâncreas, músculo e cérebro, o papel da irisina nesses órgãos, bem como nos rins e fígado (especialmente na doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e na esteato- hepatite não alcoólica (EHNA)), ainda não foi adequadamente investigado.

Irisina e Tecido adiposo

As células adiposas brancas são convertidas em tecido adiposo marrom pela irisina. A irisina regula positivamente a expressão de UCP-1 na membrana externa das mitocôndrias, o que leva ao aumento da termogênese por oxidação de ácidos graxos.

Após a secreção do músculo, a irisina estimula a expressão de UCP-1 nos adipócitos, levando ao escurecimento do TAB por via de proteína quinase ativada por mitogênio p38 (MAPK) e vias quinase regulada por sinal extracelular (ERK). Nos seres humanos, a irisina parece induzir o escurecimento de TAB em tipos específicos de adipócitos e depósitos de gordura. Os adipócitos maduros do TAS demonstram em modelo ex vivo um aumento na expressão da proteína UCP-1 (aproximadamente duas vezes) e de genes relacionados ao escurecimento (por exemplo, UCP1 e PRDM16 ) após o tratamento com irisina. Esses efeitos provavelmente são desencadeados pela ativação mediada pela irisina da via de sinalização ERK-p38 MAPK. Em humanos, o TAM possui dez vezes mais captação de glicose mediada por insulina após exposição ao frio do que TAB ou tecido adiposo visceral. Esse aumento na captação de glicose resulta da regulação positiva da expressão de GLUT4 , sem alterações significativas na expressão de GLUT1 ou de genes que codificam receptores de insulina, como IRS1 , IRS2 ou INSR 73 . A irisina parece induzir a expressão de GLUT4 em adipócitos humanos maduros. Finalmente, a irisina aumenta a secreção de lactato dos adipócitos humanos maduros da TAS, o que indica estimulação da glicólise, provavelmente reduzindo a respiração oxidativa por desacoplamento nas mitocôndrias.

Irisina na Diabetes Mellitus

A maioria dos estudos publicados mostra concentrações reduzidas de irisina em pacientes com DM2, independentemente do tempo do diagnóstico e se estão em tratamento e uma concentração ainda menor na presença de complicações da DM2.

Estudos relatam concentrações decrescentes de irisina em adultos com DM2 recém-diagnosticado em comparação com aqueles com tolerância normal à glicose. Bem como outros estudos mostram concentrações significativamente reduzidas de irisina em adultos com DM2, independentemente da idade, sexo e IMC.

Irisina e Síndrome Metabólica

As investigações mostram correlações negativas entre o metabolismo da glicose e da irisina. Em um estudo com adultos chineses obesos, verificou-se que a diminuição da irisina está associada a um risco aumentado de apresentar síndrome metabólica e hiperglicemia, considerando que ela é protetora contra a resistência à insulina porque mostra associações negativas com insulina em jejum e hemoglobina glicosilada. Isso também foi demonstrado em outras populações e faixas etárias; é o caso do estudo em meninos e meninas sauditas em idade escolar, para os quais foram observadas correlações negativas com glicemia de jejum e HOMA-IR.

Por outro lado, existem associações positivas entre irisina e concentração de insulina, glicemia de jejum e HOMA-IR. Estudos determinaram uma correlação em mulheres com anorexia nervosa, peso normal e obesidade, enquanto em outros estudos basearam suas descobertas no estudo de homens obesos e mulheres adultas. Outras investigações, além de encontrar associações positivas com os componentes da síndrome metabólica, também evidenciam uma diminuição na adiponectina.

Indicações secundárias de Clock^®:

Ritmo circadiano

Insônia e sonolência são sintomas complexos para quantificar devido às diversas dimensões que cada indivíduo apresenta. Entre as causas não-respiratórias de insônia e sonolência, talvez as mais negligenciadas sejam aquelas relacionadas aos transtornos do sono relacionados ao ritmo circadiano. Estes transtornos se manifestam por desalinhamento entre o período do sono e o ambiente físico e social de 24h, relacion1ado a alterações dos sistemas de temporização internos.

Todas as características do sono dependem de atividades e circuitos cerebrais complexos e múltiplos, vinculados a estruturas e neurotransmissores diversos. O sono e a vigília contam com sistemas próprios, porém interconectados. Assim, é encontrado um sistema de despertar/vigília e outro de adormecer/sono, que se alternam periodicamente, com mínima transição em condições normais.

O ciclo sono-vigília, regido pelo ritmo circadiano, encontra-se relacionado ao fotoperiodismo decorrente da alternância dia-noite e está sob o controle do núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo. O NSQ “ ó ” ismo e do ciclo sono-vigília. O NSQ é influenciado pela luz do ambiente durante o dia (via feixe retino- hipotalâmico) e pela melatonina (secretada pela glândula pineal) durante a noite. A secreção da melatonina é máxima durante esse período e sua ação no NSQ têm sido implicada no início e manutenção do sono. Essa influência fotoperiódica é transmitida para áreas hipotalâmicas adjacentes (zona supra-paraventricular e núcleo dorsomedial), que participam na regulação do comportamento circadiano do sono.

Em um estudo clínico randomizado controlado por placebo participaram 32 indivíduos saudáveis com dificuldade de dormir. Os participantes foram aleatoriamente separados no grupo controle por placebo e no grupo que receberam o Clock^®. Os participantes fizeram uso de placebo ou de Clock nas doses de 500mg ou 1.000mg.

Os participantes que fizeram uso do Clock^® observaram:

• Aumento de 8% na atenção,
• Aumento de 11% no estado de alerta,
• Aumento de 12% no foco,
• Aumento de 14% na sensação energética,
• Aumento de 12% no entusiasmo,
• Aumento de 23% na sensação de descanso,
• Redução de 11% na sensação de lentidão e
• Redução de 16% na sensação de depressão.

Os marcadores bioquímicos foram avaliados antes e após o tratamento. Nos participantes que fizeram uso do Clock^® houve aumento nas concentrações de acetilcolina (ACh), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), irisina e melatonina. O maior aumento percentual observado para o BDNF (27%) e o melhor efeito observado para a irisina (d = 1,36).

Noutro estudo clinico randomizado controlado por placebo, conduzido com 30 participantes foram aleatoriamente designados em modo duplo-cego para investigar ação do Clock^®. Os participantes ingeriram Clock^® na dose 1.000mg, 1.500mg ou placebo.

Os participantes relataram baixa energia, qualidade do sono prejudicada e bem-estar prejudicado. Foram avaliados os marcadores bioquímico e utilizado questionário para aferir a qualidade do sono e variáveis relacionadas.

Os marcadores bioquímicos dos participantes que fizeram uso do Clock^® ocorreu:

• Aumento de 22% na ACh,
• Aumento de 19% na Colina,
• Aumento de 44% na BDNF,
• Aumento de 23% na irisina e
• Aumento de 8% na melatonina.

A frequência cardíaca e a pressão arterial não foram afetadas pelo tratamento.

Além disso, os participantes relataram:

• Aumento de 25% na atenção,
• Aumento de 21% no estado de alerta,
• Aumento de 37% no foco,
• Aumento de 34% na sensação energética,
• Redução de 25% na sensação de tontura,
• Redução de 14% na letargia e
• Redução de 18% na sensação de lentidão.

Em ambos os estudos realizado com Clock^® pode se observar que essa suplementação melhora os parâmetros de humor, energia percebida e variáveis associadas em homens e mulheres com dificuldade de dormir, além de resultar em um aumento nas medidas bioquímicas de ACh, colina, BDNF, irisina e melatonina.

Em um estudo duplo-cego randomizado controlado com 68 estudantes universitários receberam por via oral um dos componentes do Clock^®. Após um mês de uso foi possível notar melhor desempenho prospectivo e retrospectivo da memória , redução da depressão, redução da ansiedade e melhora da qualidade do sono em comparação ao placebo. Assim, o uso do Clock® pode ser usado para aumentar a memória prospectiva e retrospectiva, reduzir a ansiedade e a depressão e melhorar a qualidade do sono.

Sobre os marcadores bioquímicos avaliados nos estudos:

Melatonina é um hormônio secretado pela glândula pineal no cérebro responsável pelos ritmos circadianos. Os níveis plasmáticos de melatonina são maiores durante o período noturno, embora ocorra uma redução com a idade. Estudos demostram que a melatonina fornece neuroproteção e melhora a função cerebral. Acredita-se que o declínio relacionado à idade nos níveis de melatonina pode estar associada ao aumento de doenças neurodegenerativa e insônia. A Melatonina tem ações de promoção do sono ligadas ao seu feedback para o Núcleo Supraquiasmático (NSQ), um efeito sobre fase e amplitude dos ritmos circadianos, contribuindo assim para a sincronização. O ritmos circadianos do corpo humano têm um efeito em todo o corpo incluindo funções metabólicas e fisiológicas e comportamento. Pesquisa mostra que a melatonina é um biomarcador de desregulação circadiana.

Clock® mostrou um aumento significativo nos níveis de melatonina, o que teria um efeito positivo sobre o ritmo circadiano e neuroproteção, possivelmente fornecendo suporte com o sono e com o avanço na idade.

A ACh é um neurotransmissor cerebral essencial que é envolvido no sono, cognição e controle muscular. É um dos neurotransmissores encontrado no sistema nervoso central e periférico que tem demonstrado reduzir com o envelhecimento. No cérebro, perda de ACh e tom colinérgico ocorre durante a demência senil, que se acredita que seja a causa da diminuição da função cognitiva.

A colina é o precursor da ACh e é um dos principais doadores do grupo metil necessário para o metabolismo da homocisteína. Perda de neurônios colinérgicos estão ligados à cognição prejudicada, especialmente a perda de memória. A colina plasmática tem sido estudada em diferentes faixas etárias especialmente por causa de seu papel no sistema nervoso central, em relação a função e memória.

O BDNF é uma neurotrofina com expressão dominante no hipotálamo, hipocampo, córtex cerebral e cerebelo. Além da ACh e colina, o BDNF demonstrou influenciar a função cerebral e tende a reduzir com a idade. Em todas as idades, o BDNF está envolvido na promoção do crescimento e manutenção de vários sistemas neuronais, bem como no seu envolvimento em funções de plasticidade neuronal.

O consumo de Clock^® demonstrou efeito colinérgico, uma vez que houve aumento dos níveis plasmáticos de ACh, colina e BDNF, fornecendo apoio ao sistema nervoso central (SNC), principalmente na melhora da cognição.

Formulações

Uso Oral

Posologia: Tomar 1 dose de 1 a 2 vezes ao dia

Posologia: Tomar 1 dose 1x ao dia

Posologia: Tomar uma ou duas doses uma hora antes de dormir e pelo menos duas horas após a última refeição.

Referências Bibliográficas

1. Dossiê Técnico do Fabricante.
2. ALOE, F. et al. Mecanismos do ciclo sono-vigília. Rev. Bras. Psiquiatr. São Paulo, v. 27, supl. 1, p. 33-39, maio de 2005.
3. ARHIRE et al. Irisin: A Hope in Understanding and Managing Obesity and Metabolic Syndrome. Frontiers in Endocrinology. August 2019 | Volume 10 | Article 524
4. BAKHTIARI N, et al. Ursolic acid ameliorates aging-metabolic phenotype through promoting of skeletal muscle rejuvenation. Med Hypotheses. 2015; 85: 1–6.
5. BLOOMER, R.J. et al. Impact of a dietary supplement containing rosemary and daylily on biochemical markers of cognitive health, sleep quality and related variables in men and women. Health, 2016, 8, 1307-1322.
6. BLOOMER, R.J. et al. Impact of the Dietary Supplement CLOCK® on BDNF and Other Biochemical Measures Related to Cognitive Function and Health in Men and Women J Altern Complement Integr Med. vol. 3, ed. 2, 2017, 3: 034.
7. BOSTROM et al. A PGC1-a-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. NATURE | VOL 4 8 1 | 2 6 JANUARY (2012)
8. CHU X, et al. Ursolic acid increases energy expenditure through enhancing free fatty acid k  β-oxidation via an UCP3/AMPK-dependent pathway in skeletal muscle. Mol Nutr Food Res. 2015; 59: 1491–1503.

9. DE SOUZA, et al, Melatonin Multiple Effects on Brown Adipose Tissue Molecular Machinery. Journal of Pineal Research, e12549. 2018. doi:10.1111/jpi.12549
10. GOMES, M. M. et al. Neurofisiologia do sono e aspectos farmacoterapêuticos dos seus transtornos. Rev Bras Neurol, 46 (1): 5-15, 2010.
11. JUNG et al. Brown Adipose Tissue Development and Metabolism. Handb Exp Pharmacol. 2019; 251: 3–36. doi:10.1007/164_2018_168.

12. KUNKEL SD, et al. Ursolic acid increases skeletal muscle and brown fat and decreases diet- induced obesity, glucose intolerance and fatty liver disease. PLoS One. 2012; 7: e39332.
13. LIU, J. et al. Irisin inhibits pancreatic cancer cell growth via the AMPK-mTOR pathway. Scientific RePOrTS. (2018) 8:15247.
14. MARTINEZ, D. et al. Diagnóstico dos transtornos do sono relacionados ao ritmo circadiano. J. bras. pneumol., São Paulo, v. 34, n. 3, p. 173-180, Mar. 2008.
15. MUNOZ, I.Y.M. et al. Irisin a Novel Metabolic Biomarker: Present Knowledge and Future Directions. Int J Endocrinol. 2018; 2018: 7816806.
16. MUNOZ, I.Y.M. et al. Irisin a Novel Metabolic Biomarker: Present Knowledge and Future Directions. Int J Endocrinol. 2018; 2018: 7816806
17. NEMATOLAHI, P. et al. Effects of Rosmarinus officinalis L. on memory performance, anxiety, depression, and sleep quality in university students: A randomized clinical trial. Complement Ther Clin Pract. 2018 Feb;30:24-28.
18. NIRANJAN, S. et al. Recombinant irisin induces weight loss in high fat DIO mice through increase in energy consumption and thermogenesis. Biochemical and Biophysical Research Communications 519 (2019) 422e429
19. PANATI, K. et al. Irisin/FNDC5–An updated review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(4):689-97.
20. PERAKAKIS, N. et al. Physiology and role of irisin in glucose homeostasis. Nat Rev Endocrinol. 2017 Jun;13(6):324-337.
21. POLYZOS et al. Irisin in metabolic diseases. Endocrine (2018) 59:260–274 doi: 10.1007/s12020-017-1476-1